Nagbalik na ang dating kontrabida team ng Megamind, The Doom Syndicate. Ang ating bagong nakoronahan na asul na bayani ay dapat na ngayong panatilihin ang masamang hitsura hanggang sa matipon niya ang kanyang mga kaibigan upang pigilan ang kanyang mga dating masasamang kasamahan sa paglulunsad ng Metro City to the Moon.